Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De wereldwijde prevalentie ligt tussen 1/526.000 en 1.300.000 levende geboorten.

Patiënten met de neonatale vorm van carbamoylfosfaatsynthetase 1-deficiëntie (CPS1D) zijn meestal gezond bij de geboorte maar vertonen na enkele dagen lethargie en weigering om te eten. Ernstige hyperammoniëmie houdt aan en manifesteert zich met braken, hypothermie, hypotonie, insulten, en coma, en kan leiden tot overlijden. Buiten de neonatale periode kunnen patiënten zich op elk moment van hun leven presenteren. Risicofactoren voor de manifestatie zijn onder meer katabole stressfactoren zoals vasten en bijkomende ziekte. Manifestaties zijn onder meer hyperammoniëmie met prikkelbaarheid, lethargie, hoofdpijn, insulten, verwardheid, vermijden van eiwitrijke maaltijden, axiale hypotonie en cognitieve achterstand.

CPS1D is het gevolg van mutaties in het gen CPS1, dat codeert voor carbamoylfosfaatsynthetase 1 (CPS1). Dit enzym is gelokaliseerd in de mitochondriale matrix van hepatocyten en epitheelcellen van darmslijmvlies, en controleert de eerste stap van de ureumcyclus, namelijk de omzetting van ammoniak in carbamoylfosfaat. Mutaties in dit gen leiden tot een onderbreking van de ureumcyclus en overmatig stikstof wordt niet omgezet in ureum voor excretie door de nieren, met hyperammoniëmie tot gevolg.

Diagnose is gebaseerd op klinische bevindingen en resultaten van laboratoriumtesten. Biochemische bevindingen zijn onder meer ernstige hyperammoniëmie met zeer lage gehaltes van citrulline en arginine in plasma, hoge glutaminegehaltes in plasma, en verhoogde hoeveelheden transaminasen en lage of normale gehaltes van orootzuur in urine. Moleculair genetisch testen bevestigt de diagnose.

De differentiële diagnose omvat voornamelijk andere stoornissen van de ureumcyclus en organische acidurieën. Aminozuurprofielen onderscheiden CPS1D van argininobarnsteenzuuracidurie, citrullinemie type I en arginasedeficiëntie, terwijl orootzuur in urine helpt een onderscheid te maken met ornithinetranscarbamylasedeficiëntie. Een andere, meer recente differentiële diagnose is hyperammoniëmische encefalopathie door carboanhydrase VA-deficiëntie.

Prenatale diagnose is mogelijk bij families met een gekende oorzakelijke mutatie van de ziekte op beide allelen.

CPS1D wordt op een autosomaal recessieve manier overgeërfd; het risico om de ziekte te erven wanneer beide ouders niet-getroffen dragers zijn, bedraagt 25%.

Patiënten met hyperammoniëmische coma dienen onmiddellijk behandeld te worden in een tertiair zorgcentrum, waar men moet de ammoniumgehaltes in plasma verlagen (door hemodialyse of hemofiltratiemethoden), therapie ter eliminatie van ammoniak implementeren, het katabolisme omkeren (door infusies van glucose en lipiden), en speciale zorg voorzien om de risico's op neurologische schade te beperken (opvolging met EEG en indien nodig behandeling van insulten). Een levenslang dieet arm aan natuurlijke eiwitten, indien nodig supplementen van essentiële aminozuren, citrulline en arginine, therapie ter eliminatie van stikstof (natriumbenzoaat en/of natrium- of glycerolfenylbutyraat), en gepaste voedingsondersteuning om katabole stress te vermijden, worden aangeraden. Vroege levertransplantatie bij patiënten met neonataal aanvangende CPS1D kan metabole anomalieën corrigeren, maar leidt niet tot omkering van enige neurologische complicaties. Valproïnezuur dient vermeden te worden.

De prognose hangt af van de ernst van de ziekte, maar wordt als zijnde ongunstig beschouwd bij patiënten met vroege neonatale ziekte. Een vroege diagnose en een onmiddellijke optimale behandeling verbeteren de diagnose. Episodes met langdurige hyperammoniëmische coma zijn geassocieerd met een ongunstig neurologisch vooruitzicht.

Laatste update: oktober 2019 - Deskundige recensent(en): Pr. Johannes HÄBERLE