Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die weltweite Prävalenz liegt zwischen 1/526.000-1.300.000 Lebendgeburten.

Bei der neonatalen Form des Carbamoyl-Phosphat-Synthetase-1-Mangels (CPS1D) sind die Patienten bei der Geburt meist gesund, werden aber nach wenigen Tagen lethargisch und verweigern die Nahrungsaufnahme. Es entwickelt sich eine schwere Hyperammonämie mit Erbrechen, Hypothermie, Hypotonie, Krämpfen und Koma, die zum Tod führen kann. Außerhalb der Neugeborenenperiode können die Patienten zu jedem Zeitpunkt ihres Lebens erkranken. Risikofaktoren für die Manifestation sind katabole Stressfaktoren wie Fasten und Begleiterkrankungen. Zu den Manifestationen gehören Hyperammonämie mit Reizbarkeit, Lethargie, Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Verwirrtheit, Abneigung gegen proteinreiche Mahlzeiten, axiale Hypotonie und kognitive Beeinträchtigung.

CPS1D ist auf Mutationen im CPS1-Gen (2p) zurückzuführen, das für Carbamoylphosphat-Synthetase I (CPS1) kodiert, ein Enzym in der mitochondrialen Matrix von Hepatozyten und Epithelzellen der Darmschleimhaut, das den ersten Schritt des Harnstoffzyklus steuert, bei dem Ammoniak in Carbamoylphosphat umgewandelt wird. Mutationen in diesem Gen führen zu einer Unterbrechung des Harnstoffzyklus, so dass überschüssiger Stickstoff nicht in Harnstoff umgewandelt und über die Nieren ausgeschieden wird, was zu einer Hyperammonämie führt.

Die Diagnose basiert hauptsächlich auf klinischen Befunden und Labortestergebnissen. Zu den biochemischen Befunden gehören eine schwere Hyperammonämie mit sehr niedrigen Plasmaspiegeln von Citrullin und Arginin, hohen Plasmaspiegeln von Glutamin, erhöhten Transaminasen und niedrigen oder normalen Werten von Orotsäure im Urin. Molekulargenetische Tests bestätigen die Diagnose.

Zu den Differentialdiagnosen gehören hauptsächlich andere Störungen des Harnstoffzyklus und organische Azidurien. Anhand von Aminosäureprofilen kann CPS1D von Argininobernsteinsäureurie, Citrullinämie Typ I und Arginasemangel unterschieden werden, während Orotsäure im Urin zur Unterscheidung von Ornithintranscarbamylasemangel beitragen sollte. Eine weitere neuere Differenzialdiagnose ist die hyperammonämische Enzephalopathie aufgrund eines Kohlensäureanhydrase-VA-Mangels.

Eine pränatale Diagnose ist in Familien mit einer bekannten krankheitsverursachenden Mutation möglich.

CPS1D wird autosomal-rezessiv vererbt, mit einem Wiederholungsrisiko von 25 % für Geschwister von Betroffenen.

Patienten, bei denen ein hyperammonämisches Koma auftritt, müssen sofort in einem Zentrum der Tertiärversorgung behandelt werden, wo der Ammoniakspiegel im Plasma gesenkt (durch Hämodialyse oder Hämofiltration), eine Ammoniak-Scavenger-Therapie durchgeführt, der Katabolismus rückgängig gemacht (durch Glukose- und Lipidinfusionen) und besondere Maßnahmen ergriffen werden müssen, um das Risiko neurologischer Schäden zu verringern (EEG-Überwachung und Behandlung von Krampfanfällen, falls erforderlich). Empfohlen werden eine lebenslange Ernährung mit wenig natürlichem Eiweiß, die Zufuhr von essenziellen Aminosäuren, Citrullin und Arginin je nach Bedarf, eine Stickstoff-Scavenger-Therapie (Natriumbenzoat und/oder Natrium- oder Glycerinphenylbutyrat) und eine angemessene Ernährungsunterstützung, um katabolen Stress zu vermeiden. Eine frühzeitige Lebertransplantation bei Patienten mit CPS1D im Neugeborenenalter kann Stoffwechselanomalien korrigieren, jedoch keine neurologischen Komplikationen rückgängig machen. Valproinsäure sollte vermieden werden.

Die Prognose hängt vom Schweregrad der Erkrankung ab, gilt aber bei Patienten mit frühkindlicher Erkrankung als düster. Bei frühzeitiger Diagnose und optimaler Behandlung, die ohne Verzögerung eingeleitet wird, verbessert sich die Prognose. Episoden eines hyperammonämischen Komas von langer Dauer sind mit einer schlechten neurologischen Prognose verbunden.

Aktualisiert am: Oktober 2019 - Gutachter : Pr Jean-Marie SAUDUBRAY