Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

La prévalence mondiale se situe entre 1/526 000 et 1 300 000 naissances vivantes.

Généralement en bonne santé à la naissance, les patients atteints de la forme néonatale du déficit en carbamoyl-phosphate synthétase 1 (CPS1D) commencent à manifester une léthargie et un refus de s'alimenter quelques jours après. L'hyperammoniémie sévère qui persiste, se manifestant par des vomissements, une hypothermie, une hypotonie, des convulsions et un coma, peut conduire au décès. Outre la période néonatale, la maladie peut survenir à tout moment de la vie des patients. Les facteurs de stress catabolique, tels que le jeûne et les maladies intercurrentes, font partie des facteurs de risque. La maladie se manifeste notamment par une hyperammoniémie avec irritabilité, léthargie, maux de tête, crises d'épilepsie, confusion, évitement des repas riches en protéines, hypotonie axiale et déficit cognitif.

Le CPS1D est dû à des mutations du gène CPS1 (2p) qui code pour la carbamoyl-phosphate synthétase I (CPS1), une enzyme située dans la matrice mitochondriale des hépatocytes et des cellules épithéliales de la muqueuse intestinale qui contrôle la première étape du cycle de l'urée où l'ammoniac est converti en carbamoyl-phosphate. Les mutations de ce gène entraînent une interruption du cycle de l'urée et empêchent de convertir l'excès d'azote en urée excrétée par les reins, ce qui entraîne une hyperammoniémie.

Le diagnostic repose principalement sur les observations cliniques et les résultats des tests de laboratoire. Les caractéristiques biochimiques consistent en une hyperammoniémie sévère avec des taux plasmatiques très faibles de citrulline et d'arginine, des taux plasmatiques élevés de glutamine, une augmentation des transaminases et des taux urinaires faibles ou normaux d'acide orotique. Un test de génétique moléculaire confirme le diagnostic.

Les diagnostics différentiels visent à écarter principalement les autres troubles du cycle de l'urée et les aciduries organiques. Les profils d'acides aminés permettent de distinguer le CPS1D de l'acidurie argininosuccinique, de la citrullinémie type I et du déficit en arginase, tandis que l'acide orotique dans l'urine devrait permettre de faire la distinction avec le déficit en ornithine transcarbamylase. Un autre diagnostic différentiel plus récent vise à écarter l'encéphalopathie hyperammoniémie due à un déficit en anhydrase carbonique VA.

Le diagnostic prénatal est possible dans les familles dont les deux allèles présentent une mutation causale connue.

Le CPS1D est transmis sur le mode autosomique récessif ; le risque de transmission de la maladie lorsque les deux parents sont des porteurs sains est de 25 %.

Les patients présentant un coma hyperammoniémique doivent être traités immédiatement dans un centre de soins spécialisé à même de réduire les taux plasmatiques d'ammoniac (par hémodialyse ou hémofiltration), de mettre en place une thérapie d'élimination de l'ammoniac et d'inverser le catabolisme (par perfusion de glucose et de lipides). Une attention particulière doit être portée à la réduction du risque de séquelles neurologiques (surveillance par EEG et traitement des crises convulsives, le cas échéant). Il est recommandé de suivre à vie un régime alimentaire pauvre en protéines naturelles, de prendre des suppléments d'acides aminés essentiels, de citrulline et d'arginine en fonction des besoins, de diminuer la charge azotée (benzoate de sodium et/ou phénylbutyrate de sodium ou de glycérol) et d'apporter un soutien nutritionnel approprié pour éviter le stress catabolique. Une transplantation hépatique précoce destinée aux personnes atteintes de CPS1D à début néonatal permet de corriger les anomalies métaboliques sans pour autant empêcher les complications neurologiques. L'acide valproïque doit être évité.

Le pronostic dépend de la gravité de la maladie. Il est considéré comme défavorable chez les patients atteints d'une forme précoce à début néonatal de la maladie. Il peut être amélioré grâce à un diagnostic précoce et un traitement optimal administré en temps opportun. Les épisodes de coma hyperammoniémique de longue durée sont associés à de mauvaises perspectives neurologiques.

Dernière mise à jour : octobre 2019 - Editeur(s) expert(s) : Pr Johannes HÄBERLE