Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

Hoewel de precieze prevalentie van chronisch infantiel neurologisch, cutaan en articulair (CINCA)-syndroom niet gekend is, wordt de prevalentie van het hele spectrum van CAPS, waarvan CINCA de minder gangbare vorm is, in Frankrijk geschat op 1/360.000. In het Eurofever-register, dat informatie over meer dan 250 patiënten met mutatie in NLRP3 bevat, presenteert ongeveer 25% van de patiënten het meest ernstige CINCA-fenotype.

De ziekte vangt doorgaans aan binnen de eerste uren/dagen na de geboorte, met urticariële huiduitslag, persisterende toename van acutefasereactanten, en intermitterende koorts (die laaggradig of afwezig kan zijn). Typische gelaatskenmerken zijn onder meer boller voorhoofd en zadelneus. De uitslag is doorgaans niet-pruritisch en de distributie wijzigt in de loop van de dag, zonder vasculitische veranderingen. Manifestaties van centraal zenuwstelsel zijn onder meer chronische aseptische meningitis, die zonder behandeling leidt tot atrofie van hersenen, ernstige intellectuele achterstand, en sensorineuraal gehoorverlies. Typische neurologische symptomen zijn onder meer chronische prikkelbaarheid, hoofdpijn, ochtendmisselijkheid, braken en, in zeldzame gevallen, insulten. Mogelijke oculaire manifestaties zijn onder meer conjunctivitis, papiloedeem, atrofie van oogzenuw, en progressief verlies van gezichtsvermogen. Vroege degeneratieve artropathie tast vaak grote gewrichten aan en veroorzaakt misvormingen en contracturen.

Mutaties (meestal de novo) in het gen NLRP3 (chromosoom 1q44) worden geïdentificeerd bij de meerderheid van de patiënten; bij 30-35% van de getroffen individuen ontbreekt echter een detecteerbare mutatie. De meeste van deze laatste patiënten vertonen somatisch mozaïcisme voor NLRP3. Het gen NLRP3 speelt een sleutelrol in aangeboren immuniteit door te coderen voor een component van het NLRP3-inflammasoom, en mutaties met functiewinst leiden tot overproductie van interleukine-1 bèta (IL-1bèta).

De algemene consensus is dat het klinische beeld van CINCA volstaat voor diagnose. Laboratoriumonderzoeken beschrijven een aspecifiek inflammatoir syndroom met anemie, hyperleukocytose van granulocyten, verhoogde erytrocytbezinkingssnelheid (BSE) en verhoogde concentraties van C-reactief proteïne. Er worden geen auto-antilichamen of immuundeficiënties gedetecteerd. Biopsie van huid toont een neutrofiele dermatose met massale perivasculaire infiltratie van neutrofielen zonder tekenen van vasculitis. MRI van hersenen toont duidelijke tekenen van meningitis met mogelijk inflammatoire betrokkenheid van binnenoor. Oftalmologisch onderzoek toont mogelijk papiloedeem. Aan de hand van genetisch testen worden meestal de-novo NLRP3-mutaties gedetecteerd, maar dit is niet vereist voor diagnose. Bij afwezigheid van een positieve standaard genetische test, dient somatisch mozaïcisme van NLRP3 onderzocht te worden.

Bij aanvang van de ziekte wordt vaak een infectieziekte vermoed. CINCA dient onderscheiden te worden van gelijkaardige monogene of multifactoriële auto-inflammatoire aandoeningen, waaronder juveniele idiopathische artritis met systemische aanvang, tumornecrosefactorreceptor 1-geassocieerd periodiek syndroom, en de ernstige vorm van mevalonaatkinasedeficiëntie, CANDLE-syndroom alsook het mildere fenotype geassocieerd met mutaties in NLRP3 (familiale koude-urticaria en syndroom van Muckle-Wells).

Het overervingspatroon is autosomaal dominant. Getroffen patiënten die drager zijn van een germinale mutatie lopen voor elke nakomeling een risico van 50% om de ziekte over te dragen. In geval van somatisch mozaïcisme hangt het risico af van de mogelijke aanwezigheid van somatische mutaties in voortplantingsorganen van de ouders.

Behandelingen met gebruik van talloze anti-inflammatoire geneesmiddelen en immuunsuppressiva toonden teleurstellende resultaten. Corticosteroïden kunnen symptomen deels verlichten, maar dit gaat ten koste van aanzienlijke toxiciteit. Anakinra (een receptorantagonist van interleukine-1) en canakinumab (een monoklonaal antilichaam tegen IL-1bèta) bleken efficiënt tegen inflammatoire tekenen, alsook tegen intracraniële hypertensie en gehoorverlies.

Zonder gepaste en tijdige behandeling is de levenskwaliteit vaak ondermaats. De ernst van het syndroom kent een breed bereik en de functionele prognose hangt af van de gradatie van neurologische manifestaties (zoals intellectuele achterstand en gehoorverlies) en het voorkomen van peesretracties.

Laatste update: februari 2020 - Deskundige recensent(en): Dr. Marco GATTORNO