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La prevalenza della sindrome neurologica, cutanea e articolare cronica infantile (CINCA) non è nota; tuttavia, si stima che l'intero spettro delle CAPS abbia una prevalenza di 1/360.000 in Francia, dove la sindrome CINCA rappresenta la forma meno comune. Nel registro Eurofever, che contiene informazioni su oltre 250 pazienti con mutazioni di NLRP3, il 25% dei soggetti presenta il quadro clinico più grave della sindrome CINCA.

In genere la malattia esordisce nelle prime ore/giorni di vita con un'eruzione orticaroide, un aumento persistente dei marcatori della fase acuta e febbre intermittente (che può essere bassa o del tutto assente). I dismorfismi facciali comprendono la fronte bombata e il naso a sella. Di solito l'eruzione non è pruriginosa, migra durante la giornata, e non si associa ad alterazioni vascolari. I sintomi a livello del sistema nervoso centrale comprendono la meningite asettica cronica che, se non trattata, esita nell'atrofia cerebrale, nella disabilità intellettiva grave e nella sordità neurosensoriale. I sintomi neurologici caratteristici comprendono l'irritabilità cronica, la cefalea, la nausea mattutina, il vomito e, raramente, le crisi epilettiche. I sintomi oculari comprendono la congiuntivite, il papilledema, l'atrofia del nervo ottico e la cecità progressiva. L'artropatia degenerativa precoce spesso interessa le grandi articolazioni, causando deformità e contratture.

La maggior parte dei pazienti presenta mutazioni (in genere de novo) nel gene NLRP3 (cromosoma 1q44); tuttavia, nel 30-35% dei pazienti non è stata individuata alcuna mutazione. La maggior parte dei soggetti presenta un mosaicismo somatico per NLRP3. Il gene NLRP3 svolge un ruolo fondamentale nell'immunità innata, e codifica una componente dell'inflammasoma NLRP3, con mutazioni con guadagno di funzione responsabili dell'iperproduzione dell'interleuchina 1beta (IL-1beta).

Il quadro clinico della sindrome CINCA è ritenuto sufficiente per la diagnosi. Gli esami di laboratorio evidenziano una sindrome infiammatoria aspecifica associata ad anemia, iperleucocitosi granulocitaria, velocità di sedimentazione degli eritrociti (ESR) elevata e concentrazioni elevate di proteina C-reattiva. Non si rilevano autoanticorpi o immunodeficienze. La biopsia della cute evidenzia dermatosi neutrofila con massiccia infiltrazione neutrofila perivascolare, in assenza di vasculite. La RMN cerebrale mostra i segni della meningite con possibile interessamento infiammatorio dell'orecchio interno. L'esame oculistico può evidenziare un papilledema. In genere i test genetici permettono di individuare le mutazioni de-novo di NLRP3, che non sono tuttavia strettamente necessarie per la diagnosi. In assenza di un risultato positivo ad un test genetico standard, si raccomanda di ricercare l'eventuale mosaicismo somatico di NLRP3.

All'esordio spesso la diagnosi si orienta verso una malattia infettiva. È necessario escludere malattie autoinfiammatorie monogeniche o multifattoriali simili alla sindrome CINCA, come l'artrite idiopatica sistemica a esordio giovanile, la sindrome periodica associata al recettore 1 del fattore di necrosi tumorale e la forma grave del deficit di mevalonato chinasi, la sindrome CANDLE e il fenotipo più lieve associato alle mutazioni di NLRP3 (orticaria familiare da freddo e sindrome di Muckle-Wells).

La trasmissione è autosomica dominante. I pazienti portatori di una mutazione germinale hanno una probabilità del 50% di trasmettere la malattia ai figli. In presenza di mosaicismo somatico, la probabilità dipende dalla possibile presenza di mutazioni somatiche nelle gonadi dei genitori.

Le terapie basate su numerosi farmaci antinfiammatori e immunosoppressori hanno dato scarsi risultati. I corticosteroidi migliorano parzialmente i sintomi, ma si associano a una tossicità elevata. Anakinra (un antagonista del recettore dell'interleuchina-1) e canakinumab (un anticorpo monoclonale diretto contro l'IL-1beta) si sono dimostrati efficaci per i sintomi infiammatori, l'ipertensione endocranica e la sordità.

In assenza di un trattamento adeguato e tempestivo, la qualità della vita spesso è compromessa. La gravità della sindrome è molto variabile e la prognosi funzionale dipende dalla gravità dei sintomi neurologici (come la disabilità intellettiva e la sordità) e dalla presenza di retrazioni tendinee.

Ultimo aggiornamento: febbraio 2020 - Revisore(i) esperto(i): Dr Marco GATTORNO