Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die genaue Prävalenz des chronisch infantilen neurologischen, kutanen und artikulären (CINCA) Syndroms ist zwar nicht bekannt, aber man schätzt, dass das gesamte Spektrum des CAPS in einer Prävalenz von 1/360.000 in Frankreich auftritt, wobei CINCA die seltenere Form ist. Im Eurofever-Register, das Informationen über mehr als 250 Patienten mit NLRP3-Mutation sammelt, weisen etwa 25 % der Patienten den schwersten CINCA-Phänotyp auf.

Die Krankheit beginnt typischerweise innerhalb der ersten Stunden/Tage des Lebens mit einem urtikariellen Ausschlag, einer anhaltenden Erhöhung der Akute-Phase-Reaktanten und intermittierendem Fieber (das niedriggradig oder nicht vorhanden sein kann). Zu den typischen Gesichtsmerkmalen gehören Balkonstirn und Sattelnase. Der Ausschlag ist in der Regel nicht juckend und verändert seine Verteilung im Laufe des Tages, ohne vaskulitische Veränderungen. Zu den Manifestationen des zentralen Nervensystems gehört die chronische aseptische Meningitis, die unbehandelt zu Hirnatrophie, schwerer Intelligenzminderung und sensorineuralem Hörverlust führt. Zu den typischen neurologischen Symptomen gehören chronische Reizbarkeit, Kopfschmerzen, morgendliche Übelkeit, Erbrechen und selten auch Krampfanfälle. Zu den okulären Manifestationen können Bindehautentzündung, Papillenödem, Sehnervenatrophie und fortschreitender Sehverlust gehören. Die frühe degenerative Arthropathie betrifft häufig große Gelenke und verursacht Fehlbildungen und Kontrakturen.

Bei der Mehrzahl der Patienten werden (in der Regel de novo) Mutationen im NLRP3 (Chromosom 1q44) gefunden; bei 30 bis 35 % der Patienten sind jedoch keine Mutationen nachweisbar. Die meisten dieser Patienten weisen einen somatisches Mosaik für NLRP3 auf. Das NLRP3-Gen spielt eine Schlüsselrolle bei der angeborenen Immunität und kodiert eine Komponente des NLRP3-Inflammasoms, wobei Funktionsgewinnmutationen zu einer Überproduktion von Interleukin 1beta (IL-1beta) führen.

Das klinische Bild der CINCA wird allgemein als ausreichend für die Diagnose angesehen. Laboruntersuchungen dokumentieren ein unspezifisches Entzündungssyndrom mit Anämie, Granulozytenhyperleukozytose, erhöhter Erythrozytensedimentationsrate (ESR) und erhöhten Konzentrationen von C-reaktivem Protein. Autoantikörper oder Immundefekte sind nicht nachweisbar. Die Hautbiopsie zeigt eine neutrophile Dermatose mit massiver perivaskulärer neutrophiler Infiltration ohne Zeichen einer Vaskulitis. Das MRT des Gehirns zeigt deutliche Zeichen einer Meningitis mit möglicher entzündlicher Beteiligung des Innenohrs. Bei der ophthalmologischen Untersuchung kann ein Palillenödem festgestellt werden. Gentests weisen in der Regel de novo NLRP3-Mutationen nach, sind aber für die Diagnose nicht zwingend erforderlich. Liegt kein positiver Standard-Gentest vor, sollte ein somatischer NLRP3-Mosaik untersucht werden.

Zu Beginn der Erkrankung wird häufig eine Infektionskrankheit vermutet. CINCA sollte von ähnlichen monogenen oder multifaktoriellen autoinflammatorischen Erkrankungen unterschieden werden, darunter die systemisch auftretende juvenile idiopathische Arthritis, das mit dem Tumornekrosefaktor-Rezeptor 1-assoziierte periodische Syndrom und die schwere Form des Mevalonatkinase-Mangels, das CANDLE-Syndrom, sowie der mildere Phänotyp, der mit Mutationen von NLRP3 einhergeht (familiäres Kälteurtikaria- und Muckle-Wells-Syndrom).

Das Vererbungsmuster ist autosomal-dominant. Das Wiederholungsrisiko für die Nachkommen beträgt 50 %. Bei einem somatischem Mosaik hängt das Risiko vom möglichen Vorhandensein somatischer Mutationen in den Fortpflanzungsorganen der Eltern ab.

Therapieansätze mit zahlreichen entzündungshemmenden Medikamenten und Immunsuppressiva haben zu enttäuschenden Ergebnissen geführt. Kortikosteroide können die Symptome teilweise verbessern, allerdings auf Kosten einer hohen Toxizität. Anakinra (ein Interleukin-1-Rezeptorantagonist) und Canakinumab (ein monoklonaler Antikörper gegen IL-1beta) haben sich als wirksam gegen Entzündungszeichen sowie gegen intrakraniellen Druck und Hörverlust erwiesen.

Ohne angemessene und rechtzeitige Behandlung ist die Lebensqualität oft schlecht. Der Schweregrad des Syndroms ist sehr unterschiedlich und die funktionelle Prognose hängt vom Ausmaß der neurologischen Manifestationen (wie z.B. Intelligenzminderung und Hörverlust) und dem Auftreten von Sehneneinziehungen ab.

Aktualisiert am: Februar 2020 - Gutachter : Dr Marco GATTORNO