Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

Bien que la prévalence exacte du syndrome chronique, infantile, neurologique, cutané, articulaire (CINCA) soit inconnue, on estime que la prévalence du spectre complet du CAPS est de 1/360 000 en France, le CINCA étant la forme la moins courante. Selon les données répertoriées dans le registre Eurofever concernant plus de 250 patients présentant la mutation de NLRP3, environ 25 % des patients présentent le phénotype CINCA le plus grave.

La maladie se déclare généralement dans les premières heures/jours de vie par une éruption urticarienne, une augmentation persistante des protéines réactives dans la phase aigüe de l'inflammation et une fièvre inconstante et le plus souvent faible. Les caractéristiques typiques du visage sont une bosse frontale et une ensellure nasale. L'éruption urticarienne est généralement non-prurigineuse et migre au cours de la journée, sans altérations vasculaires. Les atteintes du système nerveux central se manifestent par une méningite aseptique chronique pouvant entraîner une atrophie cérébrale, une déficience intellectuelle sévère et une surdité de perception si elle n'est pas traitée. Les symptômes neurologiques typiques sont l'irritabilité chronique, des maux de tête, des nausées matinales, des vomissements et, rarement, des convulsions. Parmi les atteintes oculaires on observe une conjonctivite, un papilloedème, une atrophie du nerf optique conduisant à une perte progressive de l'acuité visuelle. L'arthropathie dégénérative précoce touche souvent les grandes articulations et provoque des déformations et des contractures.

Des mutations (généralement de novo) du gène NLRP3 (chromosome 1q44) sont identifiées chez la majorité des patients ; cependant, chez 30 à 35 % des personnes touchées, la mutation reste indétectable. La plupart de ces patients présentent un mosaïcisme somatique de NLRP3. Le gène NLRP3 joue un rôle clé dans l'immunité innée, en codant pour un composant de l'inflammasome NLRP3, activant les mutations fonctionnelles et conduisant à une hypersécrétion d'interleukine 1bêta (IL-1bêta).

Les experts s'accordent pour dire que le tableau clinique de CINCA est suffisant pour établir le diagnostic. Les analyses de laboratoire mettent en évidence un syndrome inflammatoire non spécifique avec anémie, hyperleucocytose à prédominance granulocytaire, une vitesse de sédimentation érythrocytaire (ESR) élevée et des concentrations élevées de protéine C-réactive. Aucun auto-anticorps ou déficience immunitaire n'est détecté. La biopsie de la peau révèle une dermatose neutrophile avec infiltration neutrophilique périvasculaire massive sans signe de vascularite. L'IRM du cerveau met en évidence des signes de méningite avec une possible atteinte inflammatoire de l'oreille interne. L'examen ophtalmologique peut révéler un oedème palmaire. Les tests génétiques permettent généralement de détecter les mutations de novo de NLRP3, mais ne sont pas obligatoires pour le diagnostic. En cas de résultat négatif du test génétique standard, le mosaïsme somatique de NLRP3 devrait être exploré.

Une maladie infectieuse est souvent suspectée dès le début de la maladie. Il convient de différencier les CINCA des maladies auto-inflammatoires monogéniques ou multifactorielles similaires, notamment l'arthrite idiopathique juvénile d'apparition systémique, le syndrome périodique lié au récepteur 1 du facteur de nécrose tumorale, et la forme grave de déficit en mévalonate kinase, le syndrome CANDLE ainsi que le phénotype plus léger associé aux mutations du NLRP3 (urticaire familiale au froid et syndrome de Muckle-Wells).

Le mode de transmission est autosomique dominant. Les patients atteints, porteurs d'une mutation germinale, ont un risque de 50 % de transmettre la maladie à chaque enfant. En cas de mosaïcisme somatique, le risque dépend de la présence éventuelle de mutations somatiques dans les organes reproducteurs des parents.

Les résultats des approches thérapeutiques consistant à administrer de nombreux médicaments anti-inflammatoires et immunosuppresseurs sont décevants. Les corticostéroïdes peuvent améliorer en partie les symptômes, mais au prix d'une toxicité élevée. L'anakinra (un antagoniste du récepteur de l'interleukine-1) et le canakinumab (un anticorps monoclonal contre l'IL-1 bêta) se sont révélés efficaces contre les signes inflammatoires, ainsi que contre l'hypertension intracrânienne et la perte auditive.

Sans un traitement adéquat administré en temps opportun, la qualité de vie est souvent médiocre. La gravité du syndrome varie énormément et le pronostic fonctionnel dépend du degré de manifestations neurologiques (telles que la déficience intellectuelle et la perte d'audition) et de l'apparition de rétractions tendineuses.

Dernière mise à jour : février 2020 - Editeur(s) expert(s) : Dr Marco GATTORNO