Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

In Europa wordt de prevalentie van CADASIL geschat tussen 1/50.000 en 1/25.000.

De eerste manifestatie van de ziekte gebeurt gemiddeld rond de leeftijd van 45-50 jaar, voornamelijk onder de vorm van een ischemische beroerte of cognitieve aftakeling. De aanvang en het verloop van de ziekte is variabel, maar meer dan twee derde van de patiënten lijdt aan (terugkerende) beroerte of dementie. Bij ongeveer een derde van de patiënten komt migraine voor, meestal met auraverschijnselen en een gemiddelde aanvangsleeftijd van 30 jaar, en vaak gaat dit vooraf aan symptomen van beroerte en dementie. Psychiatrische aandoeningen zijn ook gangbaar en omvatten depressie, apathie en persoonlijkheidsveranderingen. Minder gangbare kenmerken zijn onder meer omkeerbare acute encefalopathie (vergezeld door hoofdpijn, verwarring en insulten), epilepsie en subklinische perifere neuropathie. De meest voorkomende doodsoorzaak is longontsteking, gevolgd door plotse onverwachte dood en asfyxie (verstikking).

CADASIL wordt veroorzaakt door mutaties in het gen NOTCH3 (> 95% van de gevallen) dat is gelegen op 19p13.2-p13.1 en codeert voor de transmembraanreceptor NOTCH3, die vooral tot expressie komt in vasculaire gladde spiercellen. Meer dan 90% hiervan zijn missense mutaties die leiden tot een wijziging van het aantal cysteïnen in een van de exonen van NOTCH3 die coderen voor de receptor voor epidermale groeifactor (EGFR) (exonen 2-23). De gemuteerde EGFR bevat 5 of 7 cysteïnen in plaats van de gebruikelijke 6. Dit leidt tot een verhoogde multimerisatie van het gemuteerde proteïne en accumulatie van gemuteerd NOTCH3 in de bloedvaatwand.

De diagnose van CADASIL dient overwogen te worden bij patiënten met beroerte of cognitieve aftakeling op jonge leeftijd, ischemische veranderingen op MRI-opnames (zoals symmetrische wittestofafwijkingen met een hyperintens signaal, subcorticale infarcten, microbloedingen) en een familiegeschiedenis met beroertes of dementie. De diagnose kan bevestigd worden door de identificatie van een typische cysteïne-wijzigende mutatie in NOTCH3 via moleculaire analyse. Mogelijke alternatieven zijn elektronenmicroscopie van huidbiopten waarmee karakteristieke granulaire afzettingen in de bloedvaatwand kunnen aangetoond worden, of immunohistochemische analyse waarmee positieve kleuring voor NOTCH3 in de bloedvaatwand kan aangetoond worden.

Differentiële diagnoses omvatten de ziekte van Binswanger (cerebrovasculaire dementie), primaire angiitis van het centrale zenuwstelsel en multiple sclerose, alsook andere genetische aandoeningen zoals CARASIL, MELAS-syndroom, de ziekte van Fabry en aandoeningen van de kleine bloedvaten geassocieerd met mutaties in COL4A1 (e.g. familiale porencefalie) (zie deze termen).

Prenatale diagnose en pre-implantatie genetische diagnose zijn mogelijk indien een oorzakelijke mutatie van de ziekte gekend is in de familie.

Vanwege de autosomaal dominante overerving en de algemeen ernstige evolutie dient steeds erfelijkheidsadvies aangeboden te worden aan de patiënten en familieleden.

Er is geen remedie voor CADASIL. Therapie met trombocytenaggregatieremmers wordt vaal gebruikt maar sluitend bewijs dat dit een effectieve behandeling is, ontbreekt nog. Symptomatische behandeling kan aangeboden worden aan patiënten om migraines en mogelijke hiermee gepaard gaande vasculaire risicofactoren (hypertensie, hypercholesterolemie en diabetes) te behandelen. Psychologisch advies dient aangeboden te worden aan patiënten en hun familie teneinde hen emotioneel te ondersteunen. Roken, angiografie, antistollingsmiddelen en trombolyse dienen vermeden te worden bij patiënten met CADASIL aangezien deze factoren het risico op cerebrovasculaire manifestaties verhogen.

De prognose is ongunstig. De meeste patiënten worden uiteindelijk bedlegerig en dement, en hebben continue verzorging nodig. De mediane leeftijd bij overlijden bedraagt 68 jaar.

Laatste update: juni 2013 - Deskundige recensent(en): Dr. S.A.J. [Saskia] LESNIK OBERSTEIN - Pr. G.M. [Gisela] TERWINDT