Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

In Europa reichen die Schätzungen der CADASIL-Prävalenz von 1/50 000- 1/25 000.

Die ersten Krankheitszeichen treten in einem mittleren Alter von 45-50 Jahren auf, meist in Form eines ischämischen Schlaganfalls oder kognitivem Abbau. Beginn und Verlauf der Krankheit sind unterschiedlich, aber mehr als 2/3 der Patienten leiden unter (rezidivierenden) Schlaganfällen oder Demenz. Migraine, in der Regel mit Aura, tritt bei etwa einem Drittel der Patienten auf und geht oft im Alter von etwa 30 Jahren einem Schlaganfall oder dementiven Symptomen voraus. Psychiatrische Störungen sind häufig und bestehen in Depression, Apathie und Persönlichkeitsveränderungen. Weniger häufige Symptome sind akute reversible Enzephalopathie (begleitet von Kopfschmerzen, Verwirrung und Krampfanfällen), Epilepsie und subklinische periphere Neuropathie. Die häufigste Todesursache sind Pneumonien, gefolgt von plötzlichem, unerwarteten Tod und Asphyxie.

Ursache des CADASIL sind in >95% der Fälle Mutationen im NOTCH3-Gen (19p13.2-p13.1). Es kodiert den Transmembran-Rezeptor NOTCH3, der vor allem in den glatten Muskelzellen der Gefäße exprimiert wird. Mehr als 90 % sind Missense-Mutationen, die zu einer veränderten Zahl der Zysteine in einem der den epidermal growth factor receptor (EGFR) kodierenden NOTCH3-Exone (Exone 2-23) führen. Der mutierte EGFR enthält 5 oder 7 Zystein-Reste statt der normalen 6. Das mutierte Protein bildet verstärkt Multimere, die in der Gefäßwand abgelagert werden.

An die Diagnose eines CADASIL gedacht werden soll bei Auftreten eines Schlaganfalls in jungen Jahren mit kognitivem Abbau, ischämischen Veränderungen im MRI (z. B. asymmetrische Hyperintensitäten der weißen Substanz, subkortikale Infarkte, Mikroblutungen) und einer für Schlaganfall oder Demenz positiven Familienanamnese. Die Diagnose kann durch molekulare Analyse und den Nachweis einer typischen Zystein-verändernden NOTCH3-Mutation bestätigt werden. Alternative Methoden sind in einer Hautbiopsie der elektronenmikroskopische Nachweis charakteristischer granulärer Ablagerungen in der Gefäßwand oder der immunhistochemische Nachweis einer NOTCH3-Färbung in der Gefäßwand.

Differentialdiagnosen sind: Binswanger-Krankheit, Primäre Angiitis des Zentralnervensystems, Multiple Sklerose und andere genetische Krankheiten wie CARASIL, MELAS-Syndrom, Fabry-Krankheit und Erkrankung der kleinen Gefäße in Verbindung mit COL4A1-Mutationen (z. B. Familiäre Porenzephalie) (siehe diese Termini).

Eine vorgeburtliche Diagnostik ist möglich, wenn die krankheitsverursachende Mutation in der Familie bekannt ist.

Die Krankheit wird autosomal-dominant vererbt und nimmt in der Regel einen schweren Verlauf. Auch deshalb muss den Patienten und den Familienmitgliedern eine genetische Beratung angeboten werden.

Für CADASIL gibt es keine kurative Behandlung. Oft wurde eine Behandlung mit Plättchen- Aggregationshemmern versucht, erwies sich aber nicht als wirksam. Symptomatisch behandelt werden Migräne und mögliche begleitende vaskuläre Risikofaktoren (Bluthochdruck, Hypercholesterinämie, Diabetes). Die Patienten und ihre Familien benötigen zur emotionalen Unterstützung psychologische Begleitung. Zur Vermeidung eines zusätzlich erhöhten Risikos für zerebrovaskuläre Symptome müssen bei Patienten mit CADASIL Angiographie, Antikoagulantien und thrombotische Therapie vermieden werden, auch sollen die Patienten auf Tabakkonsum verzichten.

Die Prognose ist ungünstig, die meisten Patienten werden im Verlauf bettlägerig und dement und benötigen dann dauerhaft Pflege. Im Mittel versterben die Patienten mit 68 Jahren.

Aktualisiert am: Juni 2013 - Gutachter : Dr S.A.J. [Saskia] LESNIK OBERSTEIN - Pr G.M. [Gisela] TERWINDT