Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

En Europa, la prevalencia de CADASIL se estima que varía entre 1/50.000-1/25.000.

La primera manifestación de la enfermedad se produce como media a la edad de 45-50 años, y suele ser en forma de un accidente cerebrovascular isquémico o de declive cognitivo. La aparición y curso de la enfermedad es variable, pero más de dos tercios de los pacientes sufren accidentes cerebrovasculares (recurrentes) o demencia. La migraña, normalmente con aura, se produce en alrededor de un tercio de los pacientes y a menudo precede a los síntomas de accidente cerebrovascular y demencia, con una edad media de aparición de alrededor de 30 años. Los trastornos psiquiátricos son también comunes e incluyen depresión, apatía y cambios de personalidad. Los signos menos comunes incluyen una encefalopatía aguda reversible, epilepsia y neuropatía periférica subclínica. La causa de muerte más común es una neumonía, seguida de muerte súbita inesperada y asfixia.

CADASIL está causado por mutaciones en el gen NOTCH3 (>95% de los casos), localizado en 19p13.2-p13.1, que codifica para el receptor transmembrana NOTCH3, que se expresa principalmente en las células de músculo liso vascular. Más del 90% son mutaciones de cambio de sentido que conducen a una alteración numérica de la cisteína en uno de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que codifica exones de NOTCH (exones 2-23). El EGFR contiene 5 o 7 residuos de cisteína, en lugar de los 6 habituales. Esto conduce a un aumento en la multimerización de la proteína mutada y la acumulación de NOTCH3 mutado en la pared vascular.

El diagnóstico de CADASIL debe considerarse en pacientes con accidentes cerebrovasculares de aparición juvenil o deterioro cognitivo, cambios isquémicos en la RM y una historia familiar positiva para accidentes cerebrovasculares o demencia. El diagnóstico puede confirmarse a través de un análisis molecular, con la identificación de una típica mutación NOTCH3 que altera la cisteína. Alternativamente, la microscopía electrónica de una biopsia cutánea puede usarse para revelar los depósitos granulares característicos en la pared del vaso, o los análisis inmunohistoquímicos pueden mostrar una inmunotinción positiva para NOTCH3 de la pared del vaso.

El diagnóstico diferencial incluye: enfermedad de Binswanger, angeítis primaria del sistema nervioso central y esclerosis múltiple, así como otros trastornos genéticos como CARASIL, síndrome MELAS, enfermedad de Fabry y enfermedades de los vasos pequeños asociadas con mutaciones COL4A1.

El diagnóstico prenatal y el diagnóstico genético preimplantacional son posibles si se conoce la mutación causante de la enfermedad en la familia.

Debido a la herencia autosómica dominante y a la progresión generalmente grave, siempre debe ofrecerse consejo genético a pacientes y familiares.

No hay cura para el CADASIL. El tratamiento antiplaquetario se usa a menudo pero todavía no se ha demostrado que sea efectivo. Puede ofrecerse a los pacientes un tratamiento sintomático para tratar las migrañas y los potenciales factores concominantes de riesgo vascular. Debe ofrecerse consejo psicológico a pacientes y familias para dar apoyo emocional. Los enfermos deben evitar fumar, las angiografías, los anticoagulantes y la terapia trombótica ya que aumentan el riesgo de manifestaciones cerebrovasculares.

El pronóstico es malo y la mayoría de pacientes acaban postrados en la cama, dementes, y requiriendo constantes cuidados de enfermería constantes. La edad media de muerte es de 68 años.

Última actualización: junio 2013 - Revisores expertos: Dr S.A.J. [Saskia] LESNIK OBERSTEIN - Pr G.M. [Gisela] TERWINDT