Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

En Europe, la prévalence de CADASIL est estimée entre 1/50 000 et 1/25 000.

La première manifestation de la maladie survient à un âge moyen de 45-50 ans, généralement sous la forme d'un AVC ischémique ou d'un déclin cognitif. L'apparition et l'évolution de la maladie sont variables, mais plus de deux tiers des patients souffrent d'AVC (récurrents) ou de démence. Une migraine généralement avec aura est rapportée chez environ un tiers des patients (âge moyen d'apparition autour de 30 ans) et précède souvent un AVC et des symptômes de démence. Des troubles psychiatriques sont aussi fréquents et incluent une dépression, une apathie et des changements de la personnalité. Les manifestations les moins fréquentes incluent une encéphalopathie aigüe réversible (accompagnée de céphalées, de confusion et de convulsions), une épilepsie et une neuropathie périphérique sous-clinique. La cause la plus fréquente de décès est la pneumonie, suivie par la mort subite inexpliquée et l'asphyxie.

CADASIL est causé par des mutations du gène NOTCH3 (> 95% des cas) situé au niveau 19p13.2-p13.1 et codant pour le récepteur transmembranaire NOTCH3, surtout exprimé par les cellules des muscles lisses vasculaires. Plus de 90% des mutations sont faux sens, ce qui conduit à une altération numérique de la cystéine dans l'un des exons de NOTCH3 (exons 2-23) codant pour le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). L'EGFR muté contient 5 ou 7 résidus cystéine au lieu des 6 habituels, conduisant à l'augmentation de la multimérisation de la protéine mutée et à l'accumulation de NOTCH3 mutée dans la paroi vasculaire.

Le diagnostic de CADASIL doit être considéré en cas d'AVC ou de déclin cognitif chez le sujet jeune, de changements ischémiques à l'imagerie par résonnance magnétique (IRM) (hypersignaux symétriques de la substance blanche, infarctus sous-corticaux, microhémorragies) et d'antécédents familiaux d'AVC ou de démence. Le diagnostic peut être confirmé par analyse moléculaire, en identifiant une mutation spécifique de NOTCH3 altérant la cystéine. Alternativement, l'analyse d'une biopsie cutanée par microscopie électronique révèle des dépôts granuleux caractéristiques dans la paroi vasculaire, ou l'analyse immunohistochimique permet de montrer un marquage positif de NOTCH3 au niveau de la paroi.

Les diagnostics différentiels incluent la maladie de Binswanger, la vascularite primaire du système nerveux central et la sclérose en plaques, ainsi que d'autres maladies génétiques telles que CARASIL, MELAS, la maladie de Fabry et les maladies des petits vaisseaux associées à des mutations de COL4A1 (par ex. la porencéphalie familiale).

Un diagnostic anténatal et un diagnostic génétique pré-implantatoire sont réalisables si la mutation causant la maladie est connue dans la famille.

Les patients et les membres de leur famille doivent toujours bénéficier d'un conseil génétique du fait de la transmission autosomique dominante de la maladie et de son évolution généralement sévère.

Il n'existe pas de traitement pour CADASIL. Une thérapie antiplaquettaire est souvent utilisée mais elle n'a pas encore démontré de réelle efficacité. Un traitement symptomatique peut être proposé pour traiter les migraines et les éventuels facteurs de risque vasculaires concomitants (hypertension, hypercholestérolémie et diabète). Un conseil psychologique doit être proposé aux patients et à leur famille en guise de support émotionnel. Le tabac, l'angiographie, les anticoagulants et la thérapie thrombolytique doivent être évités car ceux-ci augmentent le risque de manifestations cérébrovasculaires.

Le pronostic est pauvre. La plupart des patients finissent par être alités et évoluent vers la démence, nécessitant des soins infirmiers permanents. L'âge médian de décès est de 68 ans.

Dernière mise à jour : juin 2013 - Editeur(s) expert(s) : Dr S.A.J. [Saskia] LESNIK OBERSTEIN - Pr G.M. [Gisela] TERWINDT