Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De wereldwijde geboorteprevalentie wordt geschat tussen 1/100.000 en 1/230.000.

Kinderen lijken vaak normaal bij de geboorte, aangezien de ziekte zich doorgaans pas presenteert op een leeftijd tussen 5 maanden en 2 jaar. Aanvang van symptomen gebeurt meestal onder de vorm van een ketoacidotische crisis, meestal uitgelokt door stress, vasten, acute ziekte en/of infecties (i.e. gastro-enteritis), en zelden door verhoogde inname van eiwitten in het dieet. Een aceton-achtige of fruitige geur van de adem is vaak een aanwijzing voor ketoacidose. Deze episodes zijn geassocieerd met braken, dyspneu, lethargie en bewusteloosheid, en kunnen leiden tot coma en overlijden indien ze niet behandeld worden. Neurologische restletsels (zoals ontwikkelingsachterstand) zijn gangbaar na ernstige episodes. Zelden presenteren patiënten zich met tekenen van metabole encefalopathie (hypotonie, dysartrie, chorea, ontwikkelingsachterstand). Het voorkomen van ontwikkelingsachterstand of neurologische manifestaties voor een eerste ketoacidotische crisis is echter zeldzaam. De frequentie van de episodes neemt af met de leeftijd, om uiteindelijk op te houden voor de adolescentie. Tussen episodes zijn patiënten vaak asymptomatisch.

Deze ziekte wordt veroorzaakt door mutaties (meer dan 100 beschreven) in het gen ACAT1 (11q22.3). Dit gen codeert voor het enzym acetyl-CoA-acetyltransferase 1, en verminderde of afwezige activiteit van dit enzym verstoort de afbraak van isoleucine en acetoacetyl-CoA, wat het gebruik van ketolichamen hindert en leidt tot toxische accumulatie van acyl-CoA esters afgeleid van isoleucine in het lichaam.

De meeste patiënten worden gediagnosticeerd door het aantonen van metabole acidose en ketose aan de hand van analyse van organische zuren in urine (2-methyl-3-hydroxybutyraat (de meest betrouwbare merker), 2- methylacetoacetaat en tiglylglycine), of door analyse van acylcarnitine tijdens metabole decompensatie. De diagnose kan bevestigd worden door analyse van enzymen van fibroblasten in cultuur (verminderde activiteit van kalium-afhankelijk acetoacetyl-CoA-thiolase) en door moleculair genetisch testen. Computertomografie van hersenen toont mogelijk laesies van basale ganglia, die bij sommige patiënten werden gerapporteerd. Bevolkingsonderzoeken bij neonaten zijn beschikbaar in bepaalde landen, waaronder de V.S. en Australië.

Differentiële diagnoses zijn onder meer sepsis, andere organische acidurieën, HSD10-ziekte en deficiëntie van succinyl-CoA:3-ketozuur-CoA-transferase, en andere aandoeningen die ketoacidose in de kindertijd veroorzaken.

Voor families met een gekende causale mutatie van de ziekte is prenataal testen mogelijk door moleculair genetisch testen of analyse van enzymactiviteit in amniocyten in cultuur.

Het overervingspatroon is autosomaal recessief. Het risico om de ziekte over te erven bedraagt 25% wanneer beide ouders niet-getroffen dragers zijn.

Tijdens een ketoacidotische crisis dienen onmiddellijk vloeistoffen met glucose en elektrolyten intraveneus toegediend te worden. Bicarbonaat (initieel als 1 mmol/kg in 10 minuten gevolgd door continue infusie) dient toegediend te worden om acidose te behandelen. Suppletie van carnitine kan nuttig zijn. Dialyse is effectief maar meestal niet nodig. Bewusteloze patiënten en diegenen met ernstige dyspneu vereisen mogelijk kunstmatige beademing. Ziektebeheer op lange termijn omvat het vermijden van vasten (en intraveneus glucose in geval van koorts of braken), en in geval van kinderen een milde beperking van de inname van proteïne (1,5-2g/kg/dag), vermijden van een vetrijk (ketogeen) dieet, en therapie met L-carnitine voor diegenen met lage carnitinegehaltes. Vermijden van overmatige inname van isoleucine voorkomt mogelijk neurologische complicaties, maar momenteel is hiervoor geen bewijs.

De prognose is vaak goed indien de ziekte vroeg wordt gedetecteerd en gepast wordt behandeld om ketoacidotische aanvallen te voorkomen.

Laatste update: maart 2020 - Deskundige recensent(en): Pr. Toshiyuki FUKAO