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La prevalenza alla nascita è stimata in 1/100.000-230.000.

Spesso i bambini alla nascita hanno un aspetto normale, dato che in genere la malattia esordisce tra i 5 mesi e i 2 anni; tuttavia, la malattia può manifestarsi in ogni momento tra la nascita e l'infanzia. In genere il sintomo d'esordio è una crisi chetoacidosica, scatenata per lo più dallo stress, dal digiuno, da una malattia acuta e/o dalle infezioni (ad es. gastroenterite) e, solo raramente, dall'assunzione di proteine. Spesso l'alito che odora di frutta o acetone è indicativo della chetoacidosi. Le crisi si associano a vomito, dispnea, letargia e perdita di coscienza, e, se non trattate, possono esitare nel coma e nella morte. Sono comuni le sequele neurologiche (come il ritardo dello sviluppo) indotte dalle crisi più gravi. Raramente i pazienti presentano i sintomi dell'encefalopatia metabolica (ipotonia, disartria, corea, ritardo dello sviluppo). Solo di rado i pazienti presentano ritardo dello sviluppo o sintomi neurologici prima della prima crisi chetoacidosica. La frequenza degli episodi diminuisce con l'età e la malattia scompare prima dell'adolescenza. Spesso tra un episodio e l'altro i pazienti sono asintomatici.

La malattia è causata dalle mutazioni (ne sono state descritte oltre 100) del gene ACAT1 (11q22.3), che codifica l'enzima acetil-CoA acetiltransferasi che, quando la sua attività è ridotta o assente, compromette la degradazione dell'isoleucina e dell'acetoacetil-CoA, impedendo l'uso dei corpi chetonici e portando alla formazione di accumuli tossici di esteri di acil-CoA derivati dall'isoleucina nell'organismo.

Nella maggior parte dei pazienti la diagnosi si basa sull'individuazione dell'acidosi metabolica o della chetosi attraverso l'analisi degli acidi organici urinari (il 2-metil-3-idrossibutirrato, il marcatore più affidabile, il 2-metilacetoacetato e la tigliglicina), oppure mediante analisi dell'acilcarnitina durante lo scompenso metabolico. La diagnosi viene confermata dai test enzimatici sui fibroblasti in coltura (riduzione dell'attività dell'acetoacetil-CoA tiolasi dipendente dal potassio) e dalle analisi molecolari. La tomografia computerizzata del cervello può evidenziare lesioni dei gangli basali in alcuni pazienti. In alcuni Paesi (tra i quali gli Stati Uniti e l'Australia) sono stati predisposti programmi di screening neonatale.

La diagnosi differenziale si pone con la sepsi, con le altre acidurie organiche, con la malattia HSD10, con il deficit di succinil-CoA:3-chetoacido CoA transferasi e con le altre malattie che causano la chetoacidosi nell'infanzia.

Nelle famiglie con una mutazione patogenetica nota, la diagnosi prenatale è possibile mediante analisi molecolari o analisi dell'attività enzimatica sugli amniociti in coltura.

La trasmissione è autosomica recessiva. Se entrambi i genitori sono portatori asintomatici, la probabilità di trasmettere la malattia ai figli è del 25%.

Durante le crisi chetoacidosiche, si raccomanda di somministrare immediatamente liquidi per endovena insieme al glucosio e agli elettroliti. L'acidosi deve essere trattata con il bicarbonato (inizialmente 1mmol/kg nell'arco di 10 minuti e successivamente con infusione continua). La somministrazione di carnitina può essere utile. La dialisi è efficace ma in genere non è necessaria. I pazienti privi di conoscenza e quelli con dispnea grave possono richiedere la ventilazione meccanica. La presa in carico a lungo termine prevede di evitare il digiuno (e il glucosio per endovena in caso di febbre o vomito) e, nei bambini, di limitare l'assunzione di proteine (1.5-2g/kg/die), evitando una dieta ricca di grassi (chetogenica), e la terapia con L-carnitina nei pazienti con livelli bassi di carnitina. Evitare il sovraccarico di isoleucina potrebbe prevenire le complicanze neurologiche, ma attualmente non vi sono evidenze probanti.

Spesso la prognosi è buona in quando una diagnosi precoce e un trattamento adeguato prevengono gli attacchi chetoacidosici.

Ultimo aggiornamento: marzo 2020 - Revisore(i) esperto(i): Pr Toshiyuki FUKAO