Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die geschätzte Geburtsprävalenz liegt weltweit zwischen 1/100.000 und 230.000.

Die betroffenen Kinder erscheinen bei der Geburt oft normal. Die Krankheit manifestieret sich typischerweise im Alter zwischen 5 Monaten und 2 Jahren kann aber auch zu jedem beliebigen Zeitpunkt zwischen Geburt und Kindheit auftreten. Die Symptome treten gewöhnlich in Form einer ketoazidotischen Krise auf, die meist durch Stress, Fasten, akute Erkrankungen und/oder Infektionen (z. B. Gastroenteritis) und selten durch eine erhöhte Eiweißzufuhr ausgelöst wird. Ein acetonartiger oder fruchtiger Geruch in der Atemluft weist häufig auf eine Ketoazidose hin. Diese Episoden gehen mit Erbrechen, Atemnot, Lethargie und Bewusstlosigkeit einher und können unbehandelt zu Koma und Tod führen. Neurologische Folgeschäden (z. B. Entwicklungsverzögerungen) sind nach schweren Episoden häufig. Selten zeigen Patienten Anzeichen einer metabolischen Enzephalopathie (Hypotonie, Dysarthrie, Chorea, Entwicklungsverzögerung). Entwicklungsverzögerungen oder neurologische Manifestationen vor der ersten ketoazidotischen Krise sind selten. Die Häufigkeit der Episoden nimmt mit dem Alter ab und endet vor der Adoleszenz. Zwischen den Episoden sind die Patienten häufig asymptomatisch.

Die Krankheit wird durch Mutationen im ACAT1-Gen (11q22.3) verursacht, das für die Acetyl-CoA-Acetyltransferase kodiert. Derzeit sind über 100 Mutationen bekannt, die zu einer verminderten oder fehlenden Aktivität des Enzyms beitragen. In der Folge ist der Abbau von Isoleucin und Acetoacetyl-CoA beeinträchtigt, was die Verwertung von Ketonkörpern behindert und zu toxischen Ansammlungen von Isoleucin-abgeleiteten Acyl-CoA-Estern im Körper führt.

Die meisten Patienten werden durch den Nachweis einer metabolischen Azidose und Ketose, durch eine Analyse der organischen Säuren im Urin (2-Methyl-3-hydroxybutyrat (der zuverlässigste Marker), 2-Methylacetoacetat und Tiglylglycin) oder durch eine Acylcarnitin-Analyse während der metabolischen Dekompensation diagnostiziert. Die Diagnose kann durch Enzymtests in Fibroblastenkulturen (reduzierte kaliumabhängige Acetoacetyl-CoA-Thiolase-Aktivität) und molekulargenetische Tests bestätigt werden. Eine Computertomographie des Gehirns kann Läsionen der Basalganglien aufzeigen, über die bei einigen Patienten berichtet wurde. In einigen Ländern, darunter die USA und Australien, gibt es Screening-Programme für Neugeborene.

Die Differentialdiagnose umfasst Sepsis, andere organische Azidurien, die HSD10-Krankheit und Succinyl-CoA:3-Ketosäure-CoA-Transferase-Mangel sowie andere Erkrankungen, die eine Ketoazidose im Kindesalter verursachen.

In Familien mit einer bekannten krankheitsverursachenden Mutation sind pränatale Tests durch molekulargenetische Tests oder Enzymaktivitätstests mit kultivierten Amniozyten möglich.

Das Vererbungsmuster ist autosomal-rezessiv mit einem Wiederholungsrisiko von 25 % für Geschwister von Betroffenen.

Bei einer ketoazidotischen Krise sollten sofort intravenöse Flüssigkeiten mit Glukose und Elektrolyten verabreicht werden. Zur Behandlung der Azidose sollte Bikarbonat verabreicht werden (zunächst 1 mmol/kg über 10 Minuten, dann als Dauerinfusion). Eine Supplementierung mit Carnitin kann hilfreich sein. Eine Dialyse ist wirksam, aber in der Regel nicht notwendig. Bewusstlose Patienten und solche mit schwerer Dyspnoe müssen möglicherweise mechanisch beatmet werden. Die langfristige Behandlung umfasst das Vermeiden von Fasten (und intravenöser Glukose bei Fieber oder Erbrechen) und bei Kindern eine leicht eingeschränkte Proteinzufuhr (1,5-2 g/kg/Tag), das Vermeiden einer fettreichen (ketogenen) Ernährung und eine L-Carnitin-Therapie bei niedrigen Carnitinspiegeln. Die Vermeidung einer Isoleucin-Überladung könnte neurologische Komplikationen verhindern, doch gibt es dafür derzeit keine Belege.

Die Prognose ist oft gut, wenn die Störung frühzeitig erkannt und richtig behandelt wird, um ketoazidotische Anfälle zu verhindern.

Aktualisiert am: März 2020 - Gutachter : Pr Toshiyuki FUKAO