Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

La prevalencia estimada al nacimiento a nivel mundial varía de 1/100.000 a 1/232.000.

Los neonatos suelen presentar una apariencia normal al nacimiento, ya que la enfermedad, por lo general, debuta entre los 5 meses y los 2 años de edad; aunque puede presentarse en cualquier momento entre el nacimiento y la infancia. Por lo general, los síntomas aparecen en forma de episodios cetoacidóticos desencadenados, con mayor frecuencia, por estrés, ayuno, enfermedades agudas y/o infecciones (como la gastroenteritis) y, excepcionalmente, por una elevada ingesta proteica. El olor a acetona o afrutado en el aliento a menudo es indicativo de cetoacidosis. Los episodios están asociados a vómitos, disnea, letargia e inconsciencia, pudiendo conducir a coma y fallecimiento en ausencia de tratamiento. La aparición de secuelas neurológicas (tales como el retraso psicomotor) es frecuente después de episodios graves. Ocasionalmente, los pacientes se presentan con signos de encefalopatía metabólica (hipotonía, disartria, corea, retraso psicomotor). Sin embargo, el retraso psicomotor o las manifestaciones neurológicas son poco frecuentes antes de la primera crisis cetoacidótica. La frecuencia de los episodios disminuye con la edad, remitiendo finalmente antes de la adolescencia. Los pacientes suelen permanecer asintomáticos entre los episodios.

La enfermedad está causada por mutaciones (al menos 100 descritas) en el gen ACAT1 (11q22.3), que codifica la enzima acetil-CoA acetiltransferasa 1. Cuando la actividad de este enzima está reducida o ausente, se altera la degradación de isoleucina y de acetoacetil-CoA, dificultando la utilización de los cuerpos cetónicos y resultando en el acúmulo tóxico de ésteres de acil-CoA derivados de isoleucina en el organismo.

La mayoría de los pacientes son diagnosticados por la detección de acidosis metabólica y cetosis, en el análisis de los ácidos orgánicos en orina (2-metil-3-hidroxibutirato (el marcador más fiable), 2-metilacetoacetato y tiglilglicina), o mediante el análisis de la acilcarnitina en los episodios de descompensación metabólica. El diagnóstico puede confirmarse mediante ensayos enzimáticos en cultivos de fibroblastos (actividad reducida de acetoacetil-CoA tiolasa dependiente de potasio) y mediante pruebas genéticas moleculares. La tomografía computarizada cerebral puede revelar lesiones en los ganglios basales, descritas en algunos pacientes. Algunos países como EE.UU. y Australia disponen de programas de cribado neonatal.

El diagnóstico diferencial incluye la sepsis, otras acidurias orgánicas, la enfermedad de HSD10 y la deficiencia de succinil-CoA:3-cetoácido CoA transferasa, así como otros trastornos causantes de cetoacidosis en la infancia.

El diagnóstico prenatal es posible mediante pruebas genéticas moleculares o ensayos de actividad enzimática en cultivo de amniocitos en familias con una mutación conocida causante de la enfermedad.

El patrón de herencia es autosómico recesivo. El riesgo de transmisión de la enfermedad es del 25% cuando ambos progenitores son portadores no afectos.

Durante una crisis cetoacidótica, se debe administrar líquido intravenoso con glucosa y electrolitos de forma inmediata. De igual modo, se suministrará bicarbonato (inicialmente 1 mmol/kg durante 10 minutos seguido de una infusión continua) para tratar la acidosis. La suplementación con carnitina puede resultar útil. La diálisis es efectiva aunque, por lo general, no es necesaria. Los pacientes inconscientes y aquellos con grave disnea pueden requerir ventilación mecánica. El manejo a largo plazo implica evitar el ayuno (y glucosa intravenosa en caso de fiebre o vómitos) y, en niños, una leve restricción de la ingesta proteica (1,5-2 g/kg/día), evitar una dieta rica en grasas (cetogénica) y suplementación con L-carnitina para los pacientes que presenten niveles bajos. Evitar el aumento de isoleucina podría prevenir las complicaciones neurológicas, aunque en la actualidad no se tiene evidencia de ello.

El pronóstico suele ser favorable si la enfermedad se detecta de forma temprana y se trata adecuadamente para prevenir los ataques cetoacidóticos.

Última actualización: marzo 2020 - Revisores expertos: Pr Toshiyuki FUKAO