Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De prevalentie wordt geschat op 1/100.000 levende geboortes.

De eerste manifestaties treden meestal op rond de leeftijd van 1-2 jaar, te beginnen met progressieve moeilijkheden met lopen en evenwichtsstoornissen, gevolgd door onduidelijke spraak, kwijlen en oculomotorische apraxie. Choreoathetose kan optreden rond de leeftijd van 9-10 jaar en progressief verergeren. Intelligentie is normaal, hoewel onduidelijke spraak en kwijlen kunnen geïnterpreteerd worden als intellectuele achterstand. Cutane en mucosale teleangiëctasie (vooral van conjunctiva) verschijnt meestal rond de leeftijd van 3-6 jaar, of later. Immuundeficiëntie veroorzaakt recidiverende luchtweginfecties (oorontsteking, sinusitis, bronchitis, longontsteking) die kunnen leiden tot bronchiëctasie en auto-immune/inflammatoire kenmerken zoals granulomen (meestal van huid maar ook van andere organen); de ernst ervan varieert sterk tussen patiënten, gaande van ernstige lymfopenie (waaronder ernstige gecombineerde immuundeficiëntie en/of ernstige hypogammaglobulinemie) tot geen merkbare biologische afwijking. Er is een hoog risico op maligniteit, vooral lymfoom en leukemie (meestal in de kindertijd en adolescentie), en carcinomen (in de volwassenheid). Patiënten zijn zeer gevoelig voor ioniserende straling, die verboden is. Beeldvorming met röntgenstraling dient vermeden te worden. Overige kenmerken zijn onder meer groeiachterstand, infertiliteit, glucose-intolerantie, en niet-alcoholische steatohepatitis.

Ataxie-teleangiëctasie (A-T) wordt veroorzaakt door biallelische (homozygote of samengesteld heterozygote) pathogene varianten met functieverlies van het gen ATM (11q22.3), dat codeert voor een proteïnekinase met een rol in herstel van dubbelstrengig DNA, vooral in Purkinjecellen van cerebellum en cutane en conjunctivale endotheelcellen. Pathogene varianten induceren stopcodons of inactiveren rechtstreeks het kinasedomein; sommigen zijn hypomorf en leiden tot een geattenueerde ziekte met laat optredende symptomen en dystonie.

Vroege diagnose is moeilijk. Een bruikbaar klinisch verschijnsel is het nagenoeg constante zeer hoge gehalte van alfafoetoproteïne in serum. Cytogenetische analyse kan helpen de diagnose te bevestigen (7;14 translocaties), maar wordt nog maar in weinig laboratoria uitgevoerd. Moleculaire analyse van het gen ATM bevestigt de diagnose. Panels met meerdere genen voor ataxieën of immuundeficiënties hebben diagnose van A-T en andere differentiële diagnoses aanzienlijk vergemakkelijkt.

Differentiële diagnoses zijn onder meer op ataxie-teleangiëctasie gelijkende aandoening en ataxie-oculomotorische apraxie types 1 en 2.

Prenatale en pre-implantatie genetisch diagnose zijn mogelijk indien pathogene varianten reeds eerder werd geïdentificeerd bij een familie.

Erfelijkheidsadvies dient besproken te worden vanwege de ernst en de ongeneeslijkheid van de ziekte. Nakomelingen van een getroffen individu lopen een risico van 25% om getroffen te worden. Het risico voor koppels waarvan één individu drager is van een pathogene variant op het krijgen van een getroffen kind bedraagt 1/600-800. Dragers van pathogene varianten vertegenwoordigen naar schatting 1/150-200 van de algemene populatie. Genetisch testen van de echtgenoot/echtgenote kan besproken worden.

Er is geen curatieve behandeling voorhanden. Ziektebeheer is symptomatisch en bestaat uit fysiotherapie, spraaktherapie, en behandeling van de infectie en pulmonale complicaties (chronische profylaxe met antibiotica en/of langdurige vervangingstherapie met humaan polyvalent normaal immunoglobuline). Cellen van patiënten met A-T vertonen verhoogde gevoeligheid voor ioniserende straling; röntgenstraling, radiotherapie, en sommige vormen van chemotherapie dienen omzichtig gebruikt te worden, of vermeden te worden. Getroffen kinderen met klassieke A-T zijn vaak gebonden aan een rolstoel tegen de leeftijd van 10-11 jaar. Bètablokkers kunnen tremor verminderen en fijne bewegingen verbeteren. Nicotinamide riboside verbetert enkele neurologische symptomen. Toediening van dexamethason via autologe erytrocyten bleek veelbelovende resultaten te hebben op neurologische kenmerken in klinische studies. Gentherapie met gebruik van antisense-oligonucleotiden wordt momenteel getest.

De prognose is ernstig vanwege het optreden van respiratoire infecties, neurodegeneratie, versnelde cutaneo-mucosale veroudering, en verhoogd risico op kanker (35% van de patiënten ontwikkelt kanker tegen de leeftijd van 20 jaar).

Laatste update: oktober 2023 - Deskundige recensent(en): Dr. Jessica LE GALL - Dr. Nizar MAHLAOUI | RITA* - Pr. Dominique STOPPA-LYONNET

* Europese referentienetwerken