Conhecimento sobre doenças raras e medicamentos órfãos

A prevalência é estimada em aproximadamente 1/100.000 nados vivos.

As primeiras manifestações geralmente ocorrem nos 1-2 anos de idade com dificuldades progressivas na marcha, distúrbios de equilíbrio seguidos por fala arrastada, salivação e apraxia oculomotora. A coreoatetose pode aparecer por volta dos 9-10 anos de idade e piorar progressivamente. A inteligência é normal, embora a fala arrastada e a salivação possam ser interpretadas como perturbação do desenvolvimento intelectual. As telangiectasias cutâneo-mucosas (especialmente das conjuntivas) geralmente aparecem por volta dos 3-6 anos de idade, ou mais tarde. A imunodeficiência causa infeções recorrentes das vias aéreas (otite, sinusite, bronquite, pneumonia) que podem levar a bronquiectasias e características autoimunes/inflamatórias, como granulomas (principalmente da pele, mas também de outros órgãos); a gravidade varia amplamente entre os doentes desde linfopenia grave (incluindo deficiência imunológica combinada grave e/ou hipogamaglobulinemia grave) a nenhuma anomalia biológica evidente. Há um elevado risco de malignidade, particularmente de linfoma e leucemia (principalmente na infância e adolescência) e carcinomas (na idade adulta). Os doentes são altamente sensíveis à radiação ionizante, que é proibida. Imagens de raios X devem ser evitadas. Outras características incluem atraso no crescimento, infertilidade, intolerância à glicose, esteato-hepatite não alcoólica.

Ataxia-telangiectasia (A-T) é causada pela perda de função por variantes patogénicas (PVs) bialélicas (homozigotas ou heterozigotas compostas) do gene ATM (11q22.3) que codifica uma proteína quinase envolvida na reparação de quebras de cadeia dupla de ADN, com enfoque particular nas células Purkinje do cerebelo e células endoteliais cutâneas e conjuntivais. PVs induzem codões STOP ou inativam diretamente o domínio quinase; algumas são hipomórficas e levam a uma doença atenuada com sintomas de início tardio e distonia.

O diagnóstico precoce é difícil. Níveis séricos muito altos e quase constantes de alfa-fetoproteína são um sinal clínico útil. A análise citogenética pode ajudar a confirmar o diagnóstico (translocações 7;14), mas poucos laboratórios ainda a realizam. A análise molecular do gene ATM confirma o diagnóstico. Painéis multigénicos para ataxias ou deficiências imunológicas vieram recentemente facilitar muito o diagnóstico de A-T e outros diagnósticos diferenciais.

O diagnóstico diferencial inclui patologias semelhante à ataxia-telangiectasia e ataxia-apraxia oculomotora tipos 1 e 2.

O diagnóstico genético pré-natal e pré-implantação é possível quando variantes patogénicas são identificadas numa família.

O aconselhamento genético deve ser discutido devido à gravidade e incurabilidade da doença. Irmãos de um indivíduo afetado têm 25% de probabilidade de serem afetados. O risco de casais em que um é portador de PV terem um filho afetado é estimado em 1/600-800. Estima-se que os portadores de PV representem 1/150-200 da população em geral. O teste genético do cônjuge pode ser discutido.

Não há terapia curativa. O tratamento é sintomático e envolve fisioterapia, fonoaudiologia e tratamento da infeção e complicações pulmonares (profilaxia antibiótica crónica e/ou terapia de reposição de longo prazo com imunoglobulina humana polivalente normal). As células de doentes com A-T mostram maior suscetibilidade à radiação ionizante; raios X, radioterapia e algumas formas de quimioterapia devem ser usadas com cautela ou evitadas. Crianças afetadas com A-T clássica geralmente ficam em cadeira de rodas aos 10-11 anos de idade. Os betabloqueadores podem reduzir o tremor e melhorar o desempenho dos movimentos finos. O ribosídeo de nicotinamida traz pequenas melhorias em alguns sintomas neurológicos. A administração de dexametasona através de eritrócitos autólogos mostrou resultados promissores em características neurológicas nos ensaios clínicos. A terapia genética usando oligonucleotídeos antisense está atualmente em teste.

O prognóstico é grave devido à ocorrência de infeções respiratórias, neurodegeneração, envelhecimento cutâneo-mucoso acelerado e risco aumentado de cancro (35% dos doentes desenvolvem tumores até aos 20 anos).

Atualizado em: outubro 2023 - Editor(es) Dr Jessica LE GALL - Dr Nizar MAHLAOUI | RITA* - Prof Dominique STOPPA-LYONNET

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