Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die Prävalenz wird auf 1/100.000 Lebendgeburten geschätzt.

Die ersten Manifestationen treten in der Regel im Alter von 1 bis 2 Jahren auf, mit fortschreitender Gehbehinderung, Gleichgewichtsstörungen, gefolgt von undeutlicher Sprache, Sabbern und okulomotorischer Apraxie. Choreoathetose kann im Alter von 9-10 Jahren auftreten und sich progressiv verschlimmern. Die Intelligenz ist normal, obwohl undeutliches Sprechen und Sabbern als intellektuelle Beeinträchtigung interpretiert werden können. Teleangiektasien der Haut und Schleimhäute (insbesondere der Bindehäute) treten in der Regel im Alter von 3-6 Jahren oder später auf. Der Immundefekt führt zu rezidivierenden Atemwegsinfektionen (Otitis, Sinusitis, Bronchitis, Pneumonie), die zu Bronchiektasen und autoimmunen/entzündlichen Erscheinungen wie Granulomen (vor allem an der Haut, aber auch an anderen Organen) führen können; der Schweregrad ist von Patient zu Patient sehr unterschiedlich und reicht von einer schweren Lymphopenie (einschließlich eines schweren kombinierten Immundefekts und/oder einer schweren Hypogammaglobulinämie) bis hin zu keiner offensichtlichen biologischen Abnormität. Es besteht ein hohes Risiko für maligne Erkrankungen, insbesondere für Lymphome und Leukämie (meist im Kindes- und Jugendalter) sowie für Karzinome (im Erwachsenenalter). Die Patienten sind sehr empfindlich gegenüber ionisierender Strahlung, die vermieden werden muss. Röntgenaufnahmen müssen unterbleiben. Weitere Merkmale sind Wachstumsverzögerung, Unfruchtbarkeit, Glukoseintoleranz und nichtalkoholische Steatohepatitis.

Die Ataxie-Telangiektasie (A-T) wird durch biallelische (homozygote oder compound heterozygote) Mutationen im ATM-Gen (11q22.3) verursacht, das für eine Proteinkinase kodiert, die an der DNA-Reparatur bei Doppelstrangbrüchen beteiligt ist, insbesondere in den Purkinje-Zellen des Kleinhirns und den Endothelzellen der Haut und Bindehaut. Die Mutationen können Stoppcodons induzieren oder inaktivieren die Kinasedomäne direkt; hypomorphe Mutationen führen zu einer abgeschwächten Erkrankung mit späten Symptomen und Dystonie.

Eine frühzeitige Diagnose ist schwierig. Quasi-konstant sehr hohe Serumspiegel von Alpha-Fetoprotein sind ein nützliches klinisches Zeichen. Eine zytogenetische Analyse kann zur Bestätigung der Diagnose beitragen (7;14-Translokationen), wird aber nur noch von wenigen Labors durchgeführt. Die molekulare Analyse des ATM-Gens bestätigt die Diagnose. Multigen-Panels für Ataxien oder Immundefekte haben die A-T-Diagnose und andere Differentialdiagnosen inzwischen erheblich erleichtert.

Die Differentialdiagnose umfasst Ataxie-Telangiektasie-ähnliche Störungen und Ataxie-okulomotorische Apraxie Typ 1 und 2.

Eine vorgeburtliche Diagnose ist in Familien mit bekannter genetischer Ursache möglich.

Aufgrund der Schwere und Unheilbarkeit der Krankheit sollte eine genetische Beratung in Betracht gezogen werden. Geschwister eines an der Krankheit erkrankten Menschen haben ein Risiko von 25 %, ebenfalls betroffen zu sein. Wenn einer der Partner Träger der krankheitsverursachenden Mutation ist, wird das Risiko, ein von der Krankheit betroffenes Kind zu bekommen, auf 1/600-800 geschätzt. In der Allgemeinbevölkerung wird die Prävalenz von Trägern der krankheitsverursachenden Mutation auf 1/150-200 geschätzt. Es kann in Betracht gezogen werden, den anderen Partner einem Gentest zu unterziehen.

Es gibt keine kurative Therapie. Die Behandlung ist symptomatisch und umfasst Physiotherapie, Logopädie und die Behandlung der Infektion und der pulmonalen Komplikationen (chronische Antibiotikaprophylaxe und/oder Langzeitersatztherapie mit humanem polyvalentem normalem Immunglobulin). Die Zellen von A-T-Patienten zeigen eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber ionisierender Strahlung; Röntgenstrahlen, Strahlentherapie und einige Formen der Chemotherapie sollten mit Vorsicht angewendet oder vermieden werden. Betroffene Kinder mit klassischer A-T sind im Alter von 10-11 Jahren oft an den Rollstuhl gebunden. Betablocker können das Zittern verringern und die Leistung bei feinen Bewegungen verbessern. Nicotinamid-Ribosid bringt leichte Verbesserungen einiger neurologischer Symptome. Die Verabreichung von Dexamethason durch körpereigene Erythrozyten hat in klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse bei neurologischen Merkmalen gezeigt. Die Gentherapie mit Antisense-Oligonukleotiden wird derzeit erprobt.

Die Prognose ist aufgrund des Auftretens von Atemwegsinfektionen, der Neurodegeneration, der beschleunigten Haut- und Schleimhautalterung und des erhöhten Krebsrisikos (35 % der Patienten entwickeln bis zum Alter von 20 Jahren Krebs) schwerwiegend.

Aktualisiert am: Oktober 2023 - Gutachter : Dr Jessica LE GALL - Dr Nizar MAHLAOUI | RITA* - Pr Dominique STOPPA-LYONNET

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