Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

Se estima que la prevalencia es de 1/100 000 nacidos vivos.

Las primeras manifestaciones suelen aparecer entre 1 y 2 años de edad con dificultades progresivas para caminar, trastornos del equilibrio seguidos de alteraciones del habla, babeo y apraxia oculomotora. La coreoatetosis puede aparecer alrededor de los 9-10 años de edad y empeorar progresivamente. El desarrollo intelectual es normal, aunque la dificultad para hablar y el babeo pueden interpretarse como una deficiencia intelectual. Las telangiectasias cutáneo-mucosas (especialmente de las conjuntivas) suelen aparecer alrededor de los 3-6 años de edad, o posteriormente. La inmunodeficiencia resulta en infecciones recurrentes de las vías aéreas (otitis, sinusitis, bronquitis, neumonía) que pueden provocar bronquiectasias y manifestaciones autoinmunes/ inflamatorias como granulomas (principalmente de la piel pero también de otros órganos); su gravedad varía ampliamente entre pacientes, desde linfopenia grave (incluyendo la inmunodeficiencia combinada grave y/o hipogammaglobulinemia grave) hasta anomalías biológicas no manifiestas. El riesgo de neoplasias malignas es elevado, particularmente de linfoma y leucemia (principalmente en la infancia y la adolescencia), y de tumores sólidos malignos (en la edad adulta). Los pacientes son muy sensibles a las radiaciones ionizantes, por lo que éstas deberán limitarse al máximo, evitando a ser posible las pruebas de imagen por rayos X. Otras características incluyen el retraso del crecimiento, la infertilidad, la intolerancia a la glucosa y la esteatohepatitis no alcohólica.

La ataxia-telangiectasia (A-T) está causada por variantes patogénicas (VP) bialélicas (en homocigosis o heterocigosis compuesta) de pérdida de función del gen ATM (11q22.3), que codifica una proteína quinasa implicada en la reparación de las roturas de doble cadena en el ADN, especialmente en las células de Purkinje del cerebelo y en las células endoteliales de la piel y la conjuntiva. Las VP resultan en codones de terminación o en la inactivación directa del dominio quinasa; algunas variantes son hipomórficas y conducen a una enfermedad atenuada con síntomas de aparición tardía y distonía.

El diagnóstico precoz es complejo. Unos valores séricos muy elevados y casi constantes de alfa-fetoproteína son un signo clínico útil. El análisis citogenético puede confirmar el diagnóstico (translocaciones 7;14), pero pocos laboratorios lo realizan. El análisis molecular del gen ATM corrobora el diagnóstico. Los paneles multigénicos para ataxias o deficiencias inmunológicas han facilitado enormemente el diagnóstico de la A-T y de otros diagnósticos diferenciales.

El diagnóstico diferencial incluye la ataxia-telangiectasia-like y la ataxia-apraxia oculomotora tipos 1 y 2.

El diagnóstico genético prenatal y preimplantacional es posible cuando las variantes patogénicas han sido previamente identificadas en la familia.

Se debe abordar el consejo genético debido a la gravedad e incurabilidad de la enfermedad. Los hermanos de una persona afecta tienen un riesgo del 25% de estar afectados. La probabilidad de que una pareja con un único portador de VP tenga un descendiente afecto se estima en 1/600-800. Se calcula que los portadores de VP representan entre 1/150 y 200 habitantes de la población general. Por tanto, debe valorarse la opción del cribado genético en el otro miembro de la pareja.

A fecha de hoy, no existe una terapia curativa. El manejo es sintomático e implica fisioterapia, logopedia y tratamiento de la infección y de las complicaciones pulmonares (profilaxis antibiótica crónica y/o terapia de sustitución a largo plazo con inmunoglobulina humana normal polivalente). Las células de los pacientes con A-T muestran una mayor susceptibilidad a la radiación ionizante; en consecuencia, los rayos X, la radioterapia y algunas formas de quimioterapia deben usarse con precaución o evitarse. Los niños afectos de A-T clásica suelen depender de una silla de ruedas antes de 10-11 años de edad. Los betabloqueantes pueden reducir el temblor y mejorar las habilidades motoras finas. La nicotinamida ribósido aporta mejoras menores de algunos síntomas neurológicos. La administración de eritrocitos autólogos cargados con dexametasona ha mostrado resultados prometedores sobre las características neurológicas en ensayos clínicos. Actualmente se está ensayando la terapia génica utilizando oligonucleótidos antisentido.

El pronóstico es grave debido a la ocurrencia de infecciones respiratorias, neurodegeneración, envejecimiento acelerado de la piel y las mucosas, y mayor riesgo de cáncer (el 35% de los pacientes desarrolla cáncer antes de los 20 años de edad).

Última actualización: octubre 2023 - Revisores expertos: Dr Jessica LE GALL - Dr Nizar MAHLAOUI | RITA* - Pr Dominique STOPPA-LYONNET

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