Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

La prévalence est estimée à 1/100 000 naissances vivantes.

Les premières manifestations apparaissent généralement vers l'âge de 1 ou 2 ans par des difficultés progressives à marcher et des troubles de l'équilibre, suivis de troubles de l'élocution, d'une hypersalivation et d'une apraxie oculomotrice. Une choréoathétose, avec détérioration progressive, peut apparaître vers 9 ou 10 ans. L'intelligence n'est pas altérée, bien que les troubles de l'élocution et l'hypersalivation peuvent être interprétés comme une déficience intellectuelle. Les télangiectasies cutanéo-muqueuses (notamment de la conjonctive) apparaissent généralement entre 3 et 6 ans, ou plus tard. Le déficit immunitaire est à l'origine d'infections récurrentes des voies respiratoires (otite, sinusite, bronchite, pneumonie), pouvant provoquer des bronchectasies et des troubles auto-immuns/inflammatoires tels que des granulomes (affectant la plupart du temps la peau mais aussi d'autres organes). La sévérité varie grandement en fonction des patients, allant d'une lymphopénie sévère (comprenant un déficit immunitaire combiné sévère et/ou une hypogammaglobulinémie sévère) à l'absence d'anomalie biologique manifeste. Les patients sont à risque élevé de tumeurs malignes, notamment de lymphomes et de leucémies (pendant l'enfance et l'adolescence principalement), ainsi que de carcinomes (à l'âge adulte). Les patients sont aussi très sensibles aux rayonnements ionisants, qui sont donc interdits. La radiographie doit être évitée. Parmi les autres manifestations figurent un retard de croissance, une infertilité, une intolérance au glucose, une stéatose hépatite non alcoolique.

L'ataxie-télangiectasie (A-T) est due à des mutations pathogènes bi-alléliques de perte de fonction (homozygotes ou hétérozygotes composites) du gène ATM (11q22.3). Ce gène code pour une protéine kinase impliquée dans la réparation des cassures double-brin de l'ADN, notamment dans les cellules de Purkinje du cervelet et dans les cellules endothéliales de la peau et de la conjonctive. Les mutations pathogènes induisent des codons STOP ou inactivent directement le domaine kinase ; certaines sont hypomorphes et sont à l'origine d'une forme atténuée de la maladie à type de symptômes d'apparition tardive et de dystonie.

Un diagnostic précoce est difficile à établir. Des taux sériques d'alphafoetoprotéine presque toujours très élevés sont des signes cliniques utiles au diagnostic. L'analyse cytogénétique peut aider à confirmer le diagnostic (translocations 7-14), mais peu de laboratoires réalisent encore ce test. L'analyse moléculaire du gène ATM vient confirmer le diagnostic. L'utilisation de panels multigènes pour les ataxies ou les déficits immunitaires facilite désormais grandement le diagnostic de la maladie et des diagnostics différentiels.

Le diagnostic différentiel vise à écarter l'ataxie-télangiectasie-like et le syndrome d'ataxie-apraxie oculo-motrice types 1 et 2.

Le diagnostic prénatal et le diagnostic génétique pré-implantatoire sont possibles lorsque les mutations pathogènes ont été identifiées dans la famille.

Un conseil génétique doit être envisagé en raison de la sévérité et du caractère incurable de la maladie. Les frères et soeurs d'une personne atteinte de la maladie ont un risque de 25 % d'être également atteints. Lorsque l'un des membres du couple est porteur de la mutation pathogène, le risque d'avoir un enfant atteint de la maladie est estimé à 1/600-800. Dans la population générale, la prévalence des porteurs de la mutation pathogène est estimée à 1/150-200. Il peut être envisagé de faire passer un test génétique à l'autre conjoint.

Il n'existe pas de traitement curatif. La prise en charge, symptomatique, repose sur la kinésithérapie, l'orthophonie et le traitement des infections et des complications pulmonaires (antibioprophylaxie chronique et/ou traitement de substitution à long terme par immunoglobulines humaines polyvalentes normales). Les cellules des patients sont plus susceptibles aux rayonnements ionisants ; la radiographie, la radiothérapie et certaines formes de chimiothérapie doivent donc être utilisées avec prudence ou évitées. Les enfants atteints de la forme classique de la maladie ont souvent besoin d'un fauteuil roulant vers l'âge de 10 ou 11 ans. Les bêtabloquants peuvent permettre de diminuer les tremblements et améliorer la motricité fine. Le nicotinamide riboside ne permet qu'une amélioration mineure de certains symptômes neurologiques. L'administration de dexaméthasone encapsulée dans des érythrocytes autologues lors d'essais cliniques a démontré des résultats prometteurs sur les signes neurologiques. La thérapie génique par oligonucléotides antisens est actuellement en cours d'évaluation.

Le pronostic est sombre en raison des infections respiratoires, de la dégénérescence neuronale, du vieillissement cutanéo-muqueux accéléré et du risque accru de cancers (35 % des patients développent un cancer avant 20 ans).

Dernière mise à jour : octobre 2023 - Editeur(s) expert(s) : Dr Jessica LE GALL - Dr Nizar MAHLAOUI | RITA* - Pr Dominique STOPPA-LYONNET

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